靶向a治疗明星核素Ac-225和Pb-212

1. 靶向治疗

       近几年来，核医学领域发展了一种新兴的癌症治疗方法—靶向治疗（Targeted -Therapy，TAT），是将发射粒子的核素连接到抗体、多肽或小分子配体上，形成“放射性核素-靶向分子探针”偶联物，即放射性核素偶联药物（RDC），通过配体分子的靶向性将放射性核素精准递送至肿瘤细胞表面的特异性靶点，实现“精准杀伤”，减少对正常组织的损伤。

       可以把RDC形象比喻成核导弹，由结合部和战斗部组成，结合部是抗体、多肽或小分子配体，实现运载、导航和目标识别，与病灶靶点特异性结合；战斗部依据装配弹头的不同可分为侦察弹头和治疗弹头，g核素是侦察弹头，a和b核素是治疗弹头，这样就形成了诊断核药和治疗核药，两者配合使用可实现“诊疗一体化”。

2. 放射性核素的优势

(1). 传能线密度高，电离辐射大，能造成DNA双链断裂，肿瘤杀伤高于核素；
(2). 粒子射程短40~100 m（＜10个细胞直径），对正常组织损伤小；
(3). 耐乏氧，在氧浓度低的环境仍然可杀伤肿瘤组织，无耐药性；
(4). 用量少，只需要不到核素十分之一的剂量；
(5). 穿透力低，易于防护，便于临床使用和管理。

3. 关于Ac-225

       225Ac半衰期为9.92天，经过多次衰变最终变为稳定的209Bi。一个225Ac衰变过程中可释放4个α粒子和2个β粒子，可有效杀伤肿瘤细胞。225Ac作为一种具有巨大潜力的α粒子发射核素，在肿瘤靶向放射性核素治疗领域因其卓越的能量传递效率、适宜的半衰期、短程粒子射程以及出色的配位特性，是一种理想的肿瘤靶向治疗用放射性核素，为多种肿瘤治疗提供了创新的治疗途径。

       目前全球225Ac 年产量不足2 Ci（74 GBq），而估计临床实际需求~1000 Ci/年（37 TBq/年），供需缺口高达400倍。
       当前临床应用的225Ac主要依赖229Th-225Ac发生器。229Th来源于233U（233U →229Th →225Ra → 225Ac），但233U属于易裂变材料且储备有限，一般机构很难获得。233U的半衰期为15.92万年，229Th的半衰期为7880年，每年衰变生成225Ac的量非常有限（全球~2 Ci/年），并且229Th提取工艺也极为复杂、繁琐。因此，研发高效、经济、可规模化的225Ac 制备技术，成为核医学领域亟待破解的重大课题。
       225Ac可以采用226Ra或232Th为靶材，通过回旋加速器、电子加速器和反应堆进行生产，具体的制备方法极其优缺点列于表1。其中，电子加速器光核反应法是规模化生产225Ac的最具优势的技术。

制备方法核反应能量要求预估产额优点缺点
低能质子加速器226Ra(p,2n)225Ac15~25 MeV1 Ci/g Ra500 mA，150 h回旋加速器常见易得，成本低。靶材不易获得且危险；靶材量有限，单次产量低；产物中有226Ac（T1/2=1.22 d），待其衰变后分离，225Ac产量降低多半。
高能质子加速器232Th(p,x)225Ac＞100 MeV1-3Ci/次辐照靶材成本低，易获得，制靶过程无辐射安全问题。投资大，产物复杂，含有几十种放射性核素，分离难度大；含有227Ac（T1/2=21.8 y）无法分离；放射性废物多。
重离子加速器226Ra(d,3n)225Ac＞15 MeV较高理论产量高靶材不易获得且危险；产物中有226Ac（T1/2=1.22 d）；技术不成熟。
电子加速器（光核反应）226Ra(g,n) 225Ra→225Ac226Ra(g,2n) 224Ra…→212Pb20~50 MeV225Ac：100 Ci/g Ra/年 212Pb：200 Ci/g Ra/年同时生产225Ac和212Pb；产物核纯度高，无227Ac杂质；产量高，放废少，可连续生产，成本低。靶材不易获得且危险；需高束流电子加速器。
反应堆（快中子）226Ra(n,2n) 225Ra→225Ac＞6 MeV较低潜在产量高反应截面小，分离纯化复杂。
反应堆（热中子）232Th(n,g) 233Th →233U→229Th…→ 225Ac热中子极慢增殖229Th库存，无载体225Ac生产周期极长，30年后开始有一定量的225Ac。

3. 关于Pb-212

       212Pb的半衰期为10.64 h，经β–衰变为212Bi（T1/2=60.54 min），36%的212Bi经α衰变为208Tl（T1/2=3.05 min），208Tl经β–衰变为稳定核素208Pb；64%的212Bi经过β–衰变为212Po（T1/2=0.299 ms），212Po经α衰变为稳定核素208Pb。一个212Pb衰变过程中可释放1.36个α粒子和1.64个β粒子，可有效杀伤肿瘤细胞，是一种适合于肿瘤靶向治疗的医用同位素。

       近年来，212Pb药物临床研究结果表明，212Pb作为靶向α治疗核素在临床上已获得显著的疗效。当前的行业痛点已从“药效验证”转移至“商业化量产”。
由于212Pb的物理半衰期仅为10.64小时，传统的“中心化生产-全球分发”模式（如177Lu、225Ac）面临物流半径的地理限制。根据生产方法的不同和客户实际需求，可以采取不同的供应模式。212Pb的主要生产技术路线有两种：
（1）228Th衰变获得212Pb
以228Th原料，可以制备成228Th-212Pb发生器全球出售；也可以从228Th中分离纯化出212Pb核素产品或标记成药物近区域范围供应；也可以分离出224Ra
制备成224Ra-212Pb发生器较大区域出售。
     此方法由于228Th原料比较稀缺，导致212Pb产量不高。美国、法国、加拿大、俄罗斯、澳大利亚、日本等国有多家公司探索和研究这一方法。国内的汇佳生物、核舟医药通过这一路线获得212Pb。
（2）光核反应法生产212Pb
以226Ra为靶材，在生产225Ac的同时生产212Pb，212Pb的活度是 225Ac活度的约6倍。此方法可以实现212Pb的规模化批量生产。

4. 关于迈斯拓扑

       西安迈斯拓扑科技有限公司（简称西安迈斯拓扑）成立于2019年，是专业从事医用同位素研发生产、核辐射、核技术、核医学仪器设备及技术服务的高科技公司。西安迈斯拓扑的核心技术和产品是电子加速器生产225Ac、212Pb、67Cu等医用同位素，致力于解决我国225Ac等医用同位素全部依赖进口的“卡脖子”问题。
       西安迈斯拓扑科技有限公司采用电子直线加速器产生的高能电子束轰击转化靶发生韧致辐射，产生高能g射线辐照226Ra靶材，通过光核反应同时生产225Ac和212Pb两个医用同位素。目前，西安迈斯拓扑在电子加速器光核反应法生产225Ac和212Pb方面取得了技术突破，已经建立了从靶件制备、辐照、自动化分离纯化等全套生产工艺流程到完整的产品质量控制体系和技术参数一流的产品质量标准，225Ac和212Pb的化学回收率＞90%，对226Ra的去污可达107。