打破锕-225标记瓶颈：双价PSMA-Macropa偶联物实现室温高效标记，肿瘤滞留率翻倍

近年来，靶向α粒子治疗（Targeted Alpha Therapy, TAT）凭借其高能量、短射程的独特优势，正在成为晚期癌症治疗的前沿方向。在前列腺癌领域，[¹⁷⁷Lu]LuPSMA-617（Pluvicto）已于2022年获FDA批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），但耐药问题和疗效提升空间仍然驱动着新药研发。

2026年7月4日在线发表于Journal of Medicinal Chemistry的一项研究报道了一种基于锕-225（²²⁵Ac）标记的双价PSMA抑制剂——[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA，研究结果显示，该分子能够在室温条件下15分钟内完成²²⁵Ac高效标记，并在前列腺癌小鼠模型中表现出较高的肿瘤摄取、持续的肿瘤滞留以及显著的治疗效果，为下一代PSMA靶向α疗法的开发提供了重要思路。

为什么要为225Ac开发新的螯合体系？

对于放射性金属药物而言，靶向分子负责识别肿瘤，而螯合剂则负责稳定结合放射性金属离子。传统的PSMA-617、PSMA I&T均采用一个螯合剂连接一个PSMA结合基团，即DOTA或DOTAGA等螯合剂，适合于半径较小的Lu³⁺螯合。但225Ac形成的Ac³⁺离子半径较大，与DOTA或DOTAGA等螯合剂并非完全匹配。这种几何错配导致Ac³⁺难以有效嵌入螯合空腔，配位反应能垒较高，因此传统225Ac标记通常需要加热（> 95°C）和长时间反应（> 60分钟）才能获得可接受的标记率，长时间高温反应条件对于抗体等一些靶向配体较为不利，这是²²⁵Ac核药开发中面临的一项技术挑战。

该研究的核心创新在于两点：

1. 采用大环螯合剂Macropa：Macropa是一种18元环二氮杂冠醚，其空腔尺寸与Ac³⁺的离子半径更为匹配，可在室温、15分钟内实现>99%的标记率，显著优于DOTA体系。

2. “双价”靶向设计：在一个Macropa分子上同时连接两个PSMA结合药效团（Lys-ureido-Glu），通过D-Phe-D-Phe-Aoc疏水性Linker连接。这种双价设计旨在通过亲和力增强效应提升肿瘤摄取和滞留时间。

Figure 1. Chemical structures of clinically used PSMA targeting ligands: (a) PSMA-617 and (b) PSMA I&T.

Figure 2. Chemical structure of Macropa.

Figure 3. Chemical structure of MacropaBisPSMA.

Figure 4. Chemical structure of [²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA.

室温15分钟，放射化学产率超过99%

MacropaBisPSMA与²²⁵Ac在pH 5.5的醋酸钠缓冲液中反应，仅需：室温、15分钟。即可获得：>99%的放射化学产率。

在更高比摩尔活度条件下（7.5 MBq nmol⁻¹），放射化学转化率仍可超过97%。

相比之下，以DOTAGA为螯合剂的[²²⁵Ac]AcPSMA I&T需要在95 ℃条件下反应60分钟。

对放射性药物开发而言，更温和的标记条件不仅意味着操作更加便捷，也有助于减少高温导致的分子降解和副反应，为未来自动化、模块化生产提供更加友好的工艺基础。

不仅“标得上”，还要“抓得牢”

高标记率只是第一步。

225Ac进入体内后能否被螯合剂稳定结合，同样关键。

在1000倍过量EDTA竞争条件下：[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA的配体交换率不足1%；

而[²²⁵Ac]AcPSMA I&T约有30%发生交换。

在37℃人血清中孵育7天后：98.7% ± 0.3%的[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA仍保持完整。

这些结果表明，Macropa体系对²²⁵Ac具有较好的络合稳定性。

更高的肿瘤摄取，更持久的肿瘤滞留

在PSMA阳性前列腺癌小鼠模型中，[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA在注射后4小时的肿瘤摄取达到：25.3 ± 5.2 %IA/g。

24小时后仍保持在：23.0 ± 5.4 %IA/g。

相比之下，[²²⁵Ac]AcPSMA I&T的肿瘤摄取由4小时的13.5 %IA/g下降至24小时的9.3 %IA/g。

这意味着，新型双价分子不仅能够进入肿瘤，还表现出更持久的肿瘤滞留。

对于²²⁵Ac这类α核素而言，持续滞留意味着其后续衰变释放的能量更有机会沉积在肿瘤组织内，这也是靶向α治疗药物设计的重要目标。

中位生存期由14.5天延长至87天

治疗实验进一步显示：

未治疗对照组小鼠的中位生存期仅为14.5天。

接受15 kBq[²²⁵Ac]AcPSMA I&T治疗后，中位生存期延长至41天。

而相同活度的[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA治疗，使中位生存期进一步延长至：87天。

在37 kBq剂量下，接受[²²⁵Ac]AcMacropaBisPSMA治疗的全部小鼠均存活至90天研究终点。

这一结果表明，通过优化²²⁵Ac螯合体系和靶向分子结构，可能显著改变药物的体内分布和治疗效果。

不过，该研究仍处于前临床阶段。研究中观察到较高的肾脏摄取，未来仍需进一步开展剂量学、肾毒性及长期安全性评价。

技术前景与转化潜力

MacropaBisPSMA所代表的室温快速标记技术和双价靶向策略，为225Ac靶向α疗法的临床转化提供了有吸引力的方向：

• 生产便利性：室温标记降低了热敏性降解风险，简化了放射性药物的制备流程，有利于商业化和临床推广。

• 疗效窗口：双价设计带来的高肿瘤滞留和长滞留时间，使得较低剂量即可实现持久疗效，潜在降低肾脏等正常器官的累积辐射负担。

• 耐药后线治疗：对于¹⁷⁷Lu-PSMA治疗后进展的患者，²²⁵Ac的α粒子杀伤机制不同，可能提供新的治疗选择。

当前，多家机构正在推进²²⁵Ac-PSMA疗法的临床研究，Macropa平台的技术优势和该研究的100%生存率数据提示，双价Macropa-PSMA偶联物有潜力成为下一代PSMA靶向α疗法的候选分子。

²²⁵Ac是起点，如何通过化学和药物设计，让每一个²²⁵Ac原子更精准地作用于肿瘤，或许才是靶向α治疗真正的核心价值。

参考文献

[1] Morgan, K. A., et al. Alpha-Particle Therapy with an Actinium-225 Labeled Bivalent Inhibitor of Prostate-Specific Membrane Antigen is Therapeutically Efficacious in a Mouse Model of Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2026. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6c01378.

本文仅用于行业信息及学术交流。文中所述候选药物仍处于前临床研究阶段。